Война началась в 93 г. до н. э., причем при первом же нападении Тиграна каппадокийский царь Ариобарзан I собрал свое имущество и бежал в Рим. Тигран II посадил на его место Гордая. В 92 г. римский полководец Луций Корнелий Сулла восстановил Ариобарзана I на престоле и разбил вторгнувшуюся в Каппадокию армянскую армию. Однако многие каппадокийцы, насильно переселенные в Армению и составившие значительную часть населения новой армянской столицы Тигранакерта, не вернулись тогда на родину.
<img alt="Tigran Mets3D.jpg" src="http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5b/Tigran_Mets3D.jpg/200px-Tigran_Mets3D.jpg" height="246" width="200">
В том же году Тигран начал успешную войну на востоке против старых врагов Армении парфян. Прежде всего он отвоевал у них обратно 70 долин, уступленных им в качестве выкупа за свое освобождение. Также была взята область Ахбак в Атропатене. После этого Тигран совершил поход против Адиабены и подверг опустошению районы Ниневии и Арбелы. Покорив все эти области, он двинулся на юг и захватил летнюю резиденцию парфянских царей город Экбатаны. В 85 г. до н. э. был заключен мир, по которому Парфия уступила Армении всю Месопотамию. Цари Албании Кавказской и Иберии признали себя зависимыми от Тиграна II.
Затем в 84 г. до н. э. Тигран обратился против сирийской державы Селевкидов и в короткий срок завладел всей Верхней Сирией, за исключением города Селевкии, а затем — северо-восточной Киликией и Коммагеной. Государство Селевкидов прекратило свое существование, а их столица — богатый город Антиохия — стала главной резиденцией Тиграна на юге. Более упорное сопротивление армяне встретили в Финикии, где, опираясь на хорошо укрепленные и богатые города, войну против них вела сирийская царица Клеопатра. В конце концов, после долгой осады, Тиграну удалось взять Птолемаиду. Клеопатра была захвачена в плен и спустя несколько лет казнена по приказу Тиграна.
Столицей и главным городом нового царства стал Тигранакерт, построенный Тиграном Великим и поэтому получивший название «город Тиграна». Около 73 г. в Южной Сирии началось восстание. В 71 г. туда прибыл Антиох XIII, заключивший союз с набатеями. Тигран II разбил царя набатеев Арету III, взял Дамаск и вновь захватил финикийские города.
Родство с Митридатом VI Евпатором вовлекло Тиграна в войну с римлянами. В 72 г. Митридат, побеждённый римлянами, был вынужден искать защиты у Тиграна, который сначала не особенно был расположен поддерживать его, но наконец согласился. В 69 г. до н. э. римский полководец Лукулл форсированным маршем прошел через Каппадокию, переправился через Евфрат и вторгся в Софену. Местное население оказало римлянам помощь и снабжало их продовольствием